Antikoagulansi: esencijalni lijekovi

Komplikacije uzrokovane trombozom krvnih žila - glavni uzrok smrti kod kardiovaskularnih bolesti. Stoga se u suvremenoj kardiologiji veliku važnost pridaje prevenciji razvoja tromboze i embolije (okluzija) krvnih žila. Koagulacija krvi u najjednostavnijem obliku može se predstaviti kao interakcija dvaju sustava: trombociti (stanice odgovorne za stvaranje krvnog ugruška) i proteini otopljeni u krvnoj plazmi - čimbenici zgrušavanja pod djelovanjem kojih nastaje fibrin. Rezultirajući tromb sastoji se od konglomerata trombocita koji je zapleten u fibrinske filamente.

Dvije skupine lijekova koriste se za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka: antiplateletni agensi i antikoagulanti. Antitrombocitna sredstva inhibiraju stvaranje ugrušaka trombocita. Antikoagulanti blokiraju enzimske reakcije koje dovode do stvaranja fibrina.

U našem članku ćemo razmotriti glavne skupine antikoagulansa, indikacije i kontraindikacije za njihovu uporabu, nuspojave.

klasifikacija

Ovisno o točki primjene, razlikuju se antikoagulanti izravnog i neizravnog djelovanja. Izravni antikoagulansi inhibiraju sintezu trombina, inhibiraju stvaranje fibrina iz fibrinogena u krvi. Antikoagulanti indirektnog djelovanja inhibiraju stvaranje faktora zgrušavanja krvi u jetri.

Izravni koagulanti: heparin i njegovi derivati, izravni inhibitori trombina, kao i selektivni inhibitori faktora Xa (jedan od faktora zgrušavanja krvi). Indirektni antikoagulanti uključuju antagoniste vitamina K.

  1. Antagonisti vitamina K:
    • Phenindione (fenilin);
    • Varfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin i njegovi derivati:
    • heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoksaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadroparin (fraksiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodeksid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Izravni inhibitori trombina:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran eteksilat (Pradax).
  4. Selektivni inhibitori faktora Xa:
    • Apiksaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Indirektni antikoagulansi su osnova za prevenciju trombotskih komplikacija. Njihov oblik tableta može se uzimati dulje vrijeme u ambulantnim uvjetima. Dokazano je da uporaba indirektnih antikoagulanata smanjuje učestalost tromboembolijskih komplikacija (srčani udar, moždani udar) tijekom atrijalne fibrilacije i prisutnosti umjetnog srčanog ventila.

Fenilin se trenutno ne koristi zbog velikog rizika od neželjenih učinaka. Sincumar ima dugo razdoblje djelovanja i akumulira se u tijelu, tako da se koristi rijetko zbog poteškoća kontroliranja terapije. Najčešći lijek iz skupine antagonista vitamina K je varfarin.

Varfarin se razlikuje od ostalih neizravnih antikoagulanata svojim ranim učinkom (10 do 12 sati nakon gutanja) i brzim prestankom neželjenih učinaka pri nižim dozama ili povlačenju lijeka.

Mehanizam djelovanja povezan je s antagonizmom ovog lijeka i vitamina K. Vitamin K sudjeluje u sintezi nekih faktora zgrušavanja krvi. Pod utjecajem varfarina, ovaj proces je poremećen.

Varfarin se propisuje kako bi se spriječilo stvaranje i rast krvnih ugrušaka. Koristi se za dugotrajnu terapiju za atrijsku fibrilaciju i za prisutnost intrakardijalnog tromba. U tim je uvjetima značajno povećan rizik od srčanog udara i moždanog udara povezanog s blokiranjem krvnih žila s odvojenim ugrušcima. Varfarin pomaže u sprečavanju tih ozbiljnih komplikacija. Ovaj se lijek često koristi nakon infarkta miokarda kako bi se spriječila ponovna koronarna katastrofa.

Nakon protetskog rada srčanih zalistaka, uzimanje varfarina potrebno je barem nekoliko godina nakon operacije. To je jedini antikoagulant koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka na umjetnim srčanim zaliscima. Stalno uzimanje ovog lijeka neophodno je za neke trombofilije, osobito za antifosfolipidni sindrom.

Varfarin se propisuje za dilatirane i hipertrofične kardiomiopatije. Ove bolesti praćene su širenjem šupljina srca i / ili hipertrofijom njegovih zidova, što stvara preduvjete za formiranje intrakardijalnih tromba.

Kod liječenja varfarinom potrebno je procijeniti njegovu učinkovitost i sigurnost praćenjem INR - međunarodnog normaliziranog omjera. Ovaj se pokazatelj procjenjuje svakih 4 - 8 tjedana prijema. U pozadini liječenja, INR bi trebao biti 2,0 - 3,0. Održavanje normalne vrijednosti ovog pokazatelja vrlo je važno za prevenciju krvarenja, s jedne strane, i za povećanje zgrušavanja krvi, s druge strane.

Neke namirnice i bilje povećavaju učinke varfarina i povećavaju rizik od krvarenja. To su brusnice, grejp, češnjak, korijen đumbira, ananas, kurkuma i drugi. Oslabiti antikoagulantni učinak ljekovite tvari sadržane u listovima kupusa, prokulice, kineskog kupusa, repe, peršina, špinata, salate. Pacijenti koji uzimaju varfarin ne mogu odbiti ove proizvode, nego ih redovito uzimati u malim količinama kako bi se spriječile iznenadne fluktuacije lijeka u krvi.

Nuspojave uključuju krvarenje, anemiju, lokalnu trombozu, hematome. Aktivnost živčanog sustava može biti narušena razvojem umora, glavobolje, poremećaja okusa. Ponekad dolazi do mučnine i povraćanja, bolova u trbuhu, proljeva, abnormalne funkcije jetre. U nekim slučajevima, zahvaća se koža, pojavljuje se ljubičasta boja prstića, parestezije, vaskulitis i hladnoća ekstremiteta. Možda razvoj alergijske reakcije u obliku pruritusa, urtikarije, angioedema.

Warfarin je kontraindiciran tijekom trudnoće. Ne smije se propisivati ​​za bilo koje stanje povezano s prijetnjom krvarenja (trauma, operacija, ulceracija unutarnjih organa i kože). Ne koristi se za aneurizme, perikarditis, infektivni endokarditis, tešku hipertenziju. Kontraindikacija je nemogućnost adekvatne laboratorijske kontrole zbog nedostupnosti laboratorija ili osobina ličnosti pacijenta (alkoholizam, dezorganizacija, senilna psihoza, itd.).

heparin

Jedan od glavnih čimbenika koji sprečava zgrušavanje krvi je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin se veže za njega u krvi i povećava aktivnost njegovih molekula nekoliko puta. Kao rezultat toga, potisnuti su reakcije usmjerene na stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama.

Heparin se koristi više od 30 godina. Prethodno je injektiran subkutano. Sada se vjeruje da nefrakcionirani heparin treba primijeniti intravenozno, što olakšava praćenje sigurnosti i djelotvornosti terapije. Za supkutanu primjenu preporučuju se heparini male molekularne težine, o kojima ćemo raspravljati u nastavku.

Heparin se najčešće koristi za prevenciju tromboembolijskih komplikacija u akutnom infarktu miokarda, uključujući i tijekom trombolize.

Laboratorijske kontrole uključuju određivanje vremena aktiviranog parcijalnog tromboplastina. U usporedbi s liječenjem heparinom nakon 24-72 sata, ono bi trebalo biti 1,5-2 puta više od početnog. Također je potrebno kontrolirati broj trombocita u krvi kako ne bi propustili razvoj trombocitopenije. Tipično, terapija heparinom traje 3 do 5 dana uz postupno smanjenje doze i daljnje otkazivanje.

Heparin može uzrokovati hemoragijski sindrom (krvarenje) i trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita u krvi). Kod dugotrajne primjene u velikim dozama vjerojatno će doći do razvoja alopecije (alopecije), osteoporoze i hipoaldosteronizma. U nekim slučajevima javljaju se alergijske reakcije, kao i povećanje razine alanin aminotransferaze u krvi.

Heparin je kontraindiciran kod hemoragičnog sindroma i trombocitopenije, čira na želucu i 12 ulkusnih crijeva dvanaesnika, krvarenja iz urinarnog trakta, perikarditisa i akutne srčane aneurizme.

Heparini male molekulske mase

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobiveni su iz nefrakcioniranog heparina. Oni se razlikuju od potonjih u manjim molekulama. To povećava sigurnost lijekova. Djelovanje postaje produženo i predvidljivije, tako da uporaba heparina male molekularne težine ne zahtijeva laboratorijsko praćenje. Može se izvoditi pomoću fiksnih doza - špriceva.

Prednost heparina male molekularne težine je njihova djelotvornost kada se daju supkutano. Osim toga, oni imaju značajno manji rizik od nuspojava. Stoga, heparinski derivati ​​trenutno uklanjaju heparin iz kliničke prakse.

Heparini niske molekularne težine koriste se za prevenciju tromboembolijskih komplikacija tijekom kirurških operacija i duboke venske tromboze. Koriste se kod pacijenata koji su na postelji i imaju visok rizik od takvih komplikacija. Osim toga, ovi lijekovi su široko propisani za nestabilnu anginu i infarkt miokarda.

Kontraindikacije i štetni učinci ove skupine isti su kao i kod heparina. Međutim, ozbiljnost i učestalost nuspojava je mnogo manja.

Izravni inhibitori trombina

Izravni inhibitori trombina, kao što ime implicira, izravno inaktiviraju trombin. Istovremeno inhibiraju aktivnost trombocita. Uporaba tih lijekova ne zahtijeva laboratorijsko praćenje.

Bivalirudin se primjenjuje intravenski u akutnom infarktu miokarda kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije. U Rusiji, ovaj lijek još nije primijenjen.

Dabigatran (Pradaksa) je tabletirano sredstvo za smanjenje rizika od tromboze. Za razliku od varfarina, ne utječe na hranu. Nastavljaju se studije o ovom lijeku u slučaju konstantne fibrilacije atrija. Lijek je odobren za uporabu u Rusiji.

Selektivni inhibitori faktora Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Takav kompleks intenzivno inaktivira X faktor, smanjujući intenzitet stvaranja tromba. Imenovan je potkožno s akutnim koronarnim sindromom i venskom trombozom, uključujući plućnu emboliju. Lijek ne uzrokuje trombocitopeniju i ne dovodi do osteoporoze. Laboratorijska kontrola njegove sigurnosti nije potrebna.

Fondaparinuks i bivalirudin posebno su indicirani u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Smanjenjem učestalosti krvnih ugrušaka u ovoj skupini bolesnika ovi lijekovi značajno poboljšavaju prognozu bolesti.

Fondaparinuks se preporuča za akutni infarkt miokarda. Ne može se koristiti samo s angioplastikom, jer povećava rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u kateterima.

Klinička ispitivanja inhibitora faktora Xa u obliku tableta.

Najčešće nuspojave uključuju anemiju, krvarenje, bol u trbuhu, glavobolju, pruritus, povećanu aktivnost transaminaza.

Kontraindikacije - aktivno krvarenje, teška zatajenje bubrega, netolerancija na sastojke lijeka i infektivni endokarditis.

Klasifikacija, mehanizam djelovanja neizravnih antikoagulansa

Indirektni antikoagulansi (oralni antikoagulansi) su antagonisti vitamina K (potonji naziv prihvaćen je u literaturi na engleskom jeziku, a sve se češće koristi u medicinskoj literaturi na ruskom jeziku)

Prema kemijskoj strukturi, indirektni antikoagulansi podijeljeni su u tri glavne skupine:

  • ? monokumarini - varfarin, markumar, syncumar;
  • ? Dikumarini - dikumarin, tromeksan;
  • ? indandioni - fenilin, dipaksin, omefin. Lijekovi treće skupine u svijetu su zastarjeli zbog nestabilnosti njihovog djelovanja, toksičnosti i brojnih ozbiljnih nuspojava.

Ovisno o brzini početka hipokagulacijskog učinka, trajanje učinaka AED-a dijeli se na:

A - za visoko kumulativno s dugim razdobljem djelovanja (syncumar, dicoumarin),

B - pripravci s prosječnim kumulativnim svojstvima (neodicumarin); Brzina (10-12 sati od početka prijema) s kratkim (oko dva dana) učinka. Potonji uključuju varfarin - s ranim hipokoagulacijskim učinkom (u usporedbi s drugim kumarinima) i brzim uklanjanjem negativnih manifestacija uz smanjenje doze ili njezino potpuno povlačenje [5,6].

Mehanizam antikoagulantnog djelovanja kumarina, kao i derivati ​​indandiona dobro su proučeni. On se sastoji u kompetitivnom antagonizmu indirektnih antikoagulanata s vitaminom K1.

Poznato je da se u jetri sintetiziraju mnogi faktori koagulacijskog sustava krvi, au većini slučajeva njihova biosinteza se odvija bez sudjelovanja vitamina vitamina K. Sinteza samo četiri faktora koagulacije (protrombin, faktori VII, IX i X), kao i dva antikoagulantna proteina (protein C i S). Vitamin K je ključni kofaktor u reakciji karboksilacije ovih šest faktora zgrušavanja ili antikoagulacije, zbog čega se pretvaraju u aktivne proteine.

Utvrđeno je da je u jetri vitamin K prisutan u najmanje tri različita oblika. Sam po sebi vitamin K 1 (kinon) nema biološku aktivnost. Postaje aktivan tek nakon oporavka u obliku hidrokinona, koji se javlja u mikrosomima jetre pod djelovanjem kinon reduktaze. U procesu karboksilacije proteina ovisnih o vitaminu K, vitamin K-hidrokinon se pretvara u vitamin K-epoksid, koji se ponovno pretvara u vitamin K-kinon djelovanjem epoksid-reduktaze. Dakle, tri poznata oblika vitamina K 1 konstantno pretvaraju jedan u drugi, tvoreći ciklus vitamina K.

Indirektni antikoagulanti ometaju funkcioniranje vitamina K ciklusa, inhibirajući aktivnost vitamina K-epoksid reduktaze i, eventualno, kinon reduktaze. U isto vrijeme, ne postoji formiranje aktivnog oblika vitamina K 1 i, kao rezultat toga, smanjuje se sinteza sva četiri faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K [2,5].

Brzina kojom se koncentracije vitamina K ovisnih faktora koagulacije smanjuju nakon početka antikoagulantne terapije ovisi o njihovoj T1 / 2, koja za protrombin (tj. Faktor II) varira od 80 do 120 h, za faktore IX i X - 20-30 sati, a za faktor VII 3-7 sati

Nakon latentnog perioda, koji je različit za svaki od indirektnih antikoagulanata, protrombinsko vrijeme, koje se obično koristi za kontrolu antikoagulantne terapije, počinje rasti. Ovo povećanje nastaje uglavnom zbog smanjenja koncentracije faktora VII, koja ima najniži T 1/2, dok se koncentracija drugih faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K u krvnoj plazmi smanjuje sporije, jer je njihova T 1/2 dulja. Nakon 3-7 dana, smanjenje koncentracije svih četiri faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K doseže gotovo istu razinu, što je važno za učinkovitu antikoagulantnu terapiju tromboze (belous).

Općenito, mehanizam djelovanja indirektnih antikoagulanata može se prikazati na slici 1.

Slika 1. Mehanizam djelovanja antikoagulansa

Upotreba IDA je indicirana kada je to potrebno za dugotrajnu i kontinuiranu antikoagulantnu terapiju ili profilaksu u prisutnosti ili opasnosti povratne venske tromboze različite lokalizacije, osobito kod visoke ileofemoralne tromboze i karlične venske tromboze, koje određuju visoki rizik.

Kontinuirana dugotrajna primjena AND indicirana je za paroksizmalne ili trajne fibrilacije atrija (osobito aterosklerotske geneze) i za slučajeve intra-atrijskog tromba, što je visoki čimbenik rizika za razvoj moždanih udara.

Dugotrajna primjena AED-a indicirana je kod protetskih srčanih zalistaka, kada je vjerojatnost tromboembolijskih komplikacija vrlo visoka, osobito u prvih nekoliko godina nakon protetike. Doživotna antitrombotska terapija indicirana je za brojne nasljedne ili stečene trombofilije: nedostatak antitrombina III, antifosfolipidni sindrom.

Dugotrajna primjena AED indicirana je u kombinaciji s kardio-selektivnim b-blokatorima u liječenju dilatiranih i hipertrofičnih kardiopatija, budući da paralelno s progresijom zatajenja srca postoji visoki rizik od razvoja intrakardijalnih tromba i, kao posljedica, ishemijskih moždanih udara različitih unutarnjih organa. Slična produžena (za najmanje 3 mjeseca) primjena ANDE prikazana je nakon primjene heparina u ortopedskih bolesnika nakon plastike ekstremiteta, u liječenju prijeloma kostiju (osobito donjih ekstremiteta) i imobiliziranih pacijenata u svrhu prevencije [1,8].

Izravno djelujući antikoagulanti: indikacije i kontraindikacije. Pregled sredstava

Antikoagulanti su jedna od skupina lijekova koji utječu na sustav zgrušavanja krvi, sprječavajući stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama. Ovisno o mehanizmu djelovanja, ovi lijekovi se obično dijele na 2 podskupine: izravne i neizravne antikoagulanse. U nastavku se govori o prvoj skupini antikoagulanata - izravnoj akciji.

Sustav zgrušavanja krvi: osnovna fiziologija

Koagulacija krvi je kombinacija fizioloških i biokemijskih procesa čiji je cilj zaustaviti krvarenje koje je započelo ranije. To je zaštitna reakcija tijela, sprečavajući masovni gubitak krvi.

Koagulacija krvi odvija se u 2 faze:

  • primarna hemostaza;
  • enzimska koagulacija.

Primarna hemostaza

Tri su strukture uključene u ovaj složeni fiziološki proces: vaskularni zid, središnji živčani sustav i trombociti. Kada je stijenka krvne žile oštećena i počinje krvarenje, glatke mišiće smještene u njemu oko mjesta perforacije su komprimirane, a grčevi krvnih žila. Priroda ovog događaja je refleks, tj. Javlja se nevoljno, nakon odgovarajućeg signala živčanog sustava.

Sljedeći korak je prianjanje (lijepljenje) trombocita na mjesto oštećenja krvnih žila i agregacija (vezivanje) između njih. Nakon 2-3 minute, krvarenje prestaje jer je mjesto ozljede začepljeno krvnim ugruškom. Međutim, taj tromb je još uvijek labav, a krvna plazma u mjestu ozljede je još uvijek tekuća, tako da se pod određenim uvjetima krvarenje može razviti s novom silom. Bit sljedeće faze primarne hemostaze je da se trombociti podvrgavaju nizu metamorfoza, zbog čega se iz njih oslobađaju 3 faktora zgrušavanja krvi: njihova interakcija dovodi do pojave trombina i započinje brojne kemijske reakcije - enzimatsku koagulaciju.

Enzimska koagulacija

Kada se na području oštećenja stijenke krvnih žila pojave tragovi trombina, započinje kaskada reakcija interakcije faktora koagulacije tkiva s krvlju, a pojavljuje se i drugi čimbenik - tromboplastin koji interagira s posebnom tvari protrombinom u obliku aktivnog trombina. Ta se reakcija javlja i uz sudjelovanje kalcijevih soli, dok trombin djeluje s fibrinogenom i nastaje fibrin, koji je netopljiva supstanca - njezini se filamenti talože.

Sljedeća faza je kompresija ili retrakcija krvnog ugruška, koja se postiže kompaktiranjem, komprimiranjem, što rezultira odvajanjem prozirnog, tekućeg seruma.
I posljednja faza je otapanje, ili liza, prethodno formiranog tromba. Tijekom tog procesa mnoge tvari međusobno djeluju, a rezultat je pojava enzima fibrinolizina u krvi, uništavajući fibrinski filament i pretvarajući ga u fibrinogen.
Treba napomenuti da se dio tvari koje sudjeluju u procesima koagulacije formira u jetri s izravnim sudjelovanjem vitamina K: nedostatak ovog vitamina dovodi do kršenja procesa koagulacije.

Indikacije i kontraindikacije za uporabu antikoagulansa izravnog djelovanja

Koristite lijekove iz ove grupe u sljedećim situacijama:

  • spriječiti stvaranje krvnih ugrušaka ili ograničiti njihovu lokalizaciju tijekom različitih kirurških intervencija, posebno na srcu i krvnim žilama;
  • u slučaju progresivne angine i akutnog infarkta miokarda;
  • s embolijom i trombozom dubokih vena i perifernih arterija, cerebralnih žila, očiju, plućnih arterija;
  • s diseminiranom intravaskularnom koagulacijom;
  • kako bi se spriječilo zgrušavanje krvi u brojnim laboratorijskim ispitivanjima;
  • za održavanje smanjenog zgrušavanja krvi tijekom hemodijalize ili kardiopulmonalne premosnice.

Svaki od izravnih antikoagulanata ima svoje kontraindikacije za uporabu, uglavnom:

Preporučuje se biti oprezan pri propisivanju tih lijekova vrlo iscrpljenim pacijentima, tijekom trudnoće, tijekom prvih 3-8 dana nakon poroda ili operacije, u slučaju visokog krvnog tlaka.

Klasifikacija antikoagulansa izravnog djelovanja

Ovisno o karakteristikama strukture i mehanizma djelovanja, lijekovi ove skupine podijeljeni su u 3 podskupine:

  • nefrakcionirani heparinski preparati (Heparin);
  • lijekovi heparina niske molekularne mase (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin i drugi);
  • heparinoidi (sulodoksid, pentozan polisulfat);
  • izravni inhibitori trombina - preparati hirudina.

Nefrakcionirani preparati heparina

Glavni predstavnik ove klase lijekova je heparin.
Antitrombotski učinak ovog lijeka je sposobnost njegovih lanaca da inhibiraju glavni enzim koagulacije, trombin. Heparin se veže na koenzim - antitrombin III, zbog čega se posljednje veže aktivnije na skupinu faktora zgrušavanja plazme, smanjujući njihovu aktivnost. Uvođenjem heparina u velikim dozama, on također inhibira konverziju fibrinogena u fibrin.

Osim gore navedenog, ova tvar ima i brojne druge učinke:

  • usporava agregaciju i adheziju trombocita, leukocita i eritrocita;
  • smanjuje stupanj vaskularne permeabilnosti;
  • poboljšava cirkulaciju krvi u susjednim plovilima, kolaterale;
  • smanjuje spazam vaskularnog zida.

Heparin se proizvodi u obliku otopine za injekcije (1 ml otopine sadrži 5.000 U aktivnog sastojka), kao iu obliku gelova i masti, za lokalnu primjenu.

Heparin se primjenjuje supkutano, intramuskularno i intravenski.

Lijek djeluje brzo, ali, nažalost, relativno kratko - s jednom intravenskom injekcijom počinje djelovati gotovo odmah, a učinak traje 4-5 sati. Kada se unese u mišić, učinak se razvija za pola sata i traje do 6 sati, uz potkožno ubrizgavanje - u 45-60 minuta i do 8 sati.

Heparin se često propisuje ne sam, već u kombinaciji s fibrinoliticima i antiplatketnim agensima.
Doze su individualne i ovise o prirodi i težini bolesti, kao io njezinim kliničkim manifestacijama i laboratorijskim parametrima.

Djelovanje heparina mora se kontrolirati određivanjem APTT - aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena - najmanje jednom svaka 2 dana tijekom prvog tjedna terapije, a zatim rjeđe - jednom svaka 3 dana.

Budući da je razvoj hemoragičnog sindroma moguć u kontekstu uvođenja ovog lijeka, treba ga primijeniti samo u bolnici pod stalnim nadzorom medicinskog osoblja.
Osim krvarenja, heparin može potaknuti razvoj alopecije, trombocitopenije, hiper aldosteronizma, hiperkalemije i osteoporoze.

Heparinski pripravci za lokalnu uporabu su Lioton, Linoven, Thrombophob i drugi. Upotrebljavaju se za profilaksu, kao i za kompleksno liječenje kronične venske insuficijencije: sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka u safennim venama donjih ekstremiteta, te također smanjuju oticanje ekstremiteta, uklanjaju njihovu težinu i smanjuju ozbiljnost boli.

Pripravci s niskim molekularnim heparinom

To je nova generacija lijekova sa svojstvima heparina, ali s nizom korisnih svojstava. Inaktiviranjem faktora Xa vjerojatnije je da će smanjiti rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, dok je njihova antikoagulantna aktivnost manje izražena, što znači da je manje vjerojatno da će doći do krvarenja. Osim toga, heparini s niskom molekularnom težinom se bolje apsorbiraju i traju dulje, tj. Da bi se postigao učinak, potrebna je manja doza lijeka i manji broj injekcija. Osim toga, oni uzrokuju osteoporozu i trombocitopeniju samo u iznimnim slučajevima, iznimno rijetko.

Glavni predstavnici heparina male molekulske mase su Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Razmotrite svaki od njih detaljnije.

Dalteparin (Fragmin)

Zgrušavanje krvi malo se usporava. Potiskuje agregaciju, praktički ne utječe na adheziju. Osim toga, u određenoj mjeri ima imunosupresivna i protuupalna svojstva.
Dostupan u obliku otopine za injekcije.

Lijek se ubrizgava u venu ili potkožno. Intramuskularna injekcija je zabranjena. Dozira se prema shemi, ovisno o bolesti i ozbiljnosti pacijenta. Primjenom dalteparina moguće je smanjenje razine trombocita u krvi, razvoj krvarenja, kao i lokalne i opće alergijske reakcije.
Kontraindikacije su slične onima drugih lijekova skupine anti-koagulanata s izravnim djelovanjem (navedene gore).

Enoksaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Brzo i potpuno apsorbira u krv nakon subkutane primjene. Maksimalna koncentracija se bilježi nakon 3-5 sati. Poluvrijeme eliminacije je dulje od 2 dana. Izlučuje se urinom.

Dostupan u obliku otopine za injekcije. U pravilu se ubrizgava subkutano u područje trbušne stijenke. Primijenjena doza ovisi o bolesti.
Nuspojave su standardne.
Nemojte koristiti ovaj lijek u bolesnika sklonih bronhospazmu.

Nadroparin (Fraxiparin)

Osim izravnog antikoagulantnog djelovanja, ima i imunosupresivna, kao i protuupalna svojstva. Osim toga, smanjuje razinu β-lipoproteina i kolesterola u krvi.
Nakon subkutane primjene, apsorbira se gotovo u potpunosti, maksimalna koncentracija lijeka u krvi se bilježi nakon 4-6 sati, poluživot je 3,5 sata u primarnoj i 8-10 sati kod ponovljenog davanja nadroparina.

U pravilu se ubrizgava u vlakno trbuha: potkožno. Učestalost primjene je 1-2 puta dnevno. U nekim slučajevima, koristi se intravenski način primjene, pod kontrolom parametara zgrušavanja krvi.
Doziranje propisano ovisno o patologiji.
Nuspojave i kontraindikacije slične su onima drugih lijekova u ovoj skupini.

Bemiparin (Cybor)

Ima izraženi antikoagulantni i umjereni hemoragijski učinak.

Nakon subkutane primjene, lijek se brzo i potpuno apsorbira u krv, gdje se njegova maksimalna koncentracija bilježi u 2-3 sata. Poluživot lijeka je 5-6 sati. Što se tiče načina uzgoja, danas nema informacija.

Otpuštanje oblika - otopina za injekciju. Put primjene je subkutan.
Doze i trajanje terapije ovise o ozbiljnosti bolesti.
Navedene su nuspojave i kontraindikacije.

Ne preporučuje se uzimanje lijeka istovremeno s drugim antikoagulansima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, sustavnim glukokortikoidima i dekstranom: svi ti lijekovi povećavaju učinak bemiparina, što može uzrokovati krvarenje.

heparinoide

Riječ je o skupini mukopolisaharida polu-sintetskog podrijetla koja posjeduju svojstva heparina.
Pripravci ove klase djeluju isključivo na faktor Xa, bez obzira na angiotenzin III. Imaju antikoagulantni, fibrinolitički i lipidni učinak.

U pravilu se koriste za liječenje bolesnika s angiopatijama uzrokovanim povišenim razinama glukoze u krvi: u slučaju dijabetes melitusa. Osim toga, koriste se za prevenciju tromboze tijekom hemodijalize i tijekom kirurških operacija. Također se koriste u akutnim, subakutnim i kroničnim bolestima aterosklerotične, trombotične i tromboembolijske prirode. Povećajte antianginalni učinak liječenja bolesnika s anginom (tj. Smanjite ozbiljnost boli). Glavni predstavnici ove skupine lijekova su sulodeksin i pentosan polisulfat.

Sulodeksin (Wessel Due F)

Dostupan u obliku kapsula i otopine za injekcije. Preporuča se intramuskularno davanje 2-3 tjedna, a zatim se uzima oralno još 30-40 dana. Tijek liječenja je 2 puta godišnje i češće.
Tijekom primjene lijeka moguće su mučnina, povraćanje, bol u želucu, hematomi na mjestu ubrizgavanja i alergijske reakcije.
Kontraindikacije su uobičajene za heparinske lijekove.

Pentosan polisulfat

Formirajte tablete obložene otpuštanjem i otopinu za injekcije.
Put primjene i doziranje variraju ovisno o karakteristikama bolesti.
Kada se gutanje apsorbira u malim količinama: njegova bioraspoloživost je samo 10%, u slučaju subkutane ili intramuskularne primjene bioraspoloživost teži do 100%. Maksimalna koncentracija u krvi je zabilježena unutar 1-2 sata nakon gutanja, a poluživot jednak je danima ili više.
Ostatak lijeka je sličan drugim lijekovima antikoagulantne skupine.

Hirudinski pripravci

Supstanca koju luče pljuvačne žlijezde pijavica, hirudin, ima antitrombotična svojstva, slična pripravcima heparina. Njegov mehanizam djelovanja je da se veže izravno na trombin i nepovratno ga inhibira. Djelomično djeluje na druge faktore zgrušavanja krvi.

Nedavno su se razvili lijekovi na bazi hirudina - Piyavita, Revaska, Girologa, Argatrobana, ali oni nisu dobili široku primjenu, tako da do danas nema akumuliranog kliničkog iskustva u njihovoj uporabi.

Posebno želimo reći za dva relativno nova lijeka s antikoagulantnim djelovanjem - fondaparinuks i rivaroksaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Ovaj lijek ima antitrombozni učinak selektivnim inhibiranjem faktora Xa. Jednom u tijelu, fondaparinuks se veže na antitrombin III i povećava neutralizaciju faktora Xa za nekoliko stotina puta. Kao rezultat toga, proces koagulacije se prekida, trombin se ne formira, dakle trombi se ne može formirati.

Brzo i potpuno apsorbira nakon subkutane primjene. Nakon jedne injekcije lijeka, maksimalna koncentracija u krvi je zabilježena nakon 2,5 sata. U krvi se veže na antitrombin II, što određuje njegov učinak.

Izlučuje se uglavnom s nepromijenjenom urinom. Poluživot je od 17 do 21 sat, ovisno o dobi pacijenta.

Dostupan u obliku otopine za injekcije.

Put primjene je subkutana ili intravenska. Intramuskularno se ne primjenjuje.

Doziranje lijeka ovisi o vrsti patologije.

Bolesnici s smanjenom funkcijom bubrega zahtijevaju prilagodbu doze Arikstryja ovisno o klirensu kreatinina.

Bolesnici s izraženim smanjenjem funkcije jetre, lijek se koristi vrlo pažljivo.
Ne smije se koristiti istodobno s lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Rivaroxaban (Xarelto)

Ovaj lijek ima visoku selektivnost djelovanja protiv faktora Xa, koji inhibira njegovu aktivnost. Karakterizira ga visoka bioraspoloživost (80-100%) kada se uzima oralno (to jest, dobro se apsorbira u gastrointestinalnom traktu kada se uzima oralno).

Maksimalna koncentracija rivaroksabana u krvi zabilježena je nakon 2-4 sata nakon jednog gutanja.

Izlučuje se iz tijela na pola s urinom, pola s fekalnim masama. Poluživot je od 5-9 do 11-13 sati, ovisno o dobi bolesnika.

Formular za oslobađanje - pilule.
Proguta se, bez obzira na obrok. Kao i kod drugih izravnih antikoagulanata, doza lijeka varira ovisno o vrsti bolesti i njezinoj ozbiljnosti.

Uzimanje rivaroksabana ne preporuča se bolesnicima koji se liječe određenim antifungalnim ili HIV lijekovima, jer mogu povećati koncentraciju Xarelta u krvi, što može uzrokovati krvarenje.

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega zahtijevaju prilagodbu doze rivaroksabana.
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti pouzdano zaštićene od trudnoće tijekom razdoblja liječenja ovim lijekom.

Kao što možete vidjeti, moderna farmakološka industrija nudi značajan izbor antikoagulantnih lijekova s ​​izravnim djelovanjem. Ni u kojem slučaju, naravno, ne možete sami liječiti, svi lijekovi, njihova doza i trajanje uporabe određuje samo liječnik, na temelju težine bolesti, dobi pacijenta i drugih značajnih čimbenika.

Koji liječnik treba kontaktirati

Izravne antikoagulante propisuje kardiolog, flebolog, angiolog ili vaskularni kirurg, te specijalist za hemodijalizu (nefrolog) i hematolog.

Antikoagulanti izravnog i neizravnog djelovanja - esencijalni lijekovi u medicini

Antikoagulanti su kemikalije koje mogu mijenjati viskoznost krvi, osobito inhibiraju procese zgrušavanja.

Ovisno o antikoagulantnoj skupini utječe na sintezu određenih tvari u tijelu, koje su odgovorne za viskoznost krvi i njezinu sposobnost stvaranja krvnih ugrušaka.

Postoje antikoagulanti izravnog i neizravnog djelovanja. Antikoagulansi mogu biti u obliku tableta, injekcija i masti.

Neki antikoagulanti mogu djelovati ne samo in vivo, tj. Izravno u tijelu, već i in vitro - kako bi pokazali svoje sposobnosti u epruveti s krvi.

Antikoagulansi u medicini

Što su antikoagulanti u medicini i koje mjesto zauzimaju?

Antikoagulant kao lijek pojavio se nakon dvadesetih godina dvadesetog stoljeća, kada je otkriven dikoumarol, antikoagulant neizravnog djelovanja. Od tada su počele studije o ovoj tvari i drugima koje imaju sličan učinak.

Kao rezultat toga, nakon određenih kliničkih ispitivanja, lijekovi koji se temelje na takvim tvarima počeli su se koristiti u medicini i nazvali su ih antikoagulantima.

Uporaba antikoagulansa nije namijenjena isključivo za liječenje bolesnika.

Budući da neki antikoagulanti imaju sposobnost pokazati svoje djelovanje in vitro, koriste se u laboratorijskoj dijagnostici kako bi se spriječilo zgrušavanje uzoraka krvi. Antikoagulanti se ponekad koriste u deratizaciji.

Učinak grupnih lijekova na tijelo

Ovisno o antikoagulantnoj skupini, njezin učinak neznatno varira.

Izravni antikoagulansi

Glavni učinak izravnih antikoagulanata je inhibicija stvaranja trombina. Došlo je do deaktivacije faktora IXa, Xa, XIa, XIIa i kallekreina.

Aktivnost hijaluronidaze je inhibirana, ali se istovremeno povećava propusnost krvnih žila mozga i bubrega.

Zajedno s tim, razina kolesterola, beta-lipoproteina se smanjuje, aktivnost lipoprotein lipaze se povećava, a interakcija T- i B-limfocita je potisnuta. Mnogi izravni antikoagulanti zahtijevaju praćenje INR i drugih provjera koagulacije krvi kako bi se izbjeglo unutarnje krvarenje.

Neizravni lijekovi

Indirektni antikoagulansi imaju tendenciju da inhibiraju sintezu protrombina, prokonvertina, kristalnog faktora i stewart-primarnog faktora u jetri.

Sinteza ovih faktora ovisi o razini koncentracije vitamina K1, koji ima sposobnost da se pretvori u aktivni oblik pod utjecajem epoksid reduktaze. Antikoagulanti mogu blokirati proizvodnju ovog enzima, što dovodi do smanjenja proizvodnje gore navedenih faktora zgrušavanja.

Klasifikacija antikoagulansa

Antikoagulanti su podijeljeni u dvije glavne podskupine:

Njihova razlika je u tome što indirektni antikoagulansi djeluju na sintezu bočnih enzima koji reguliraju zgrušavanje krvi, a takvi lijekovi djeluju samo in vivo. Izravni antikoagulansi mogu djelovati izravno na trombin i razrjeđivati ​​krv u bilo kojem nosaču.

S druge strane, izravni antikoagulansi dijele se na:

  • heparina;
  • heparini male molekulske mase;
  • hirudin;
  • natrijev hidrokitrat;
  • lepirudin i danaparoid.

Neizravni antikoagulanti uključuju tvari kao što su:

Oni dovode do konkurentnog antagonizma s vitaminom K1. Osim činjenice da narušavaju ciklus vitamina K i inhibiraju aktivnost epoksid reduktaze, pretpostavlja se i da potiskuju proizvodnju kinon reduktaze.

Postoje i tvari poput antikoagulansa koje smanjuju zgrušavanje krvi drugim mehanizmima. Na primjer, natrijev citrat, acetilsalicilna kiselina, natrijev salicilat.

klasifikacija posrednih i izravnih antikoagulansa

Indikacije za uporabu

Antikoagulanti se koriste u gotovo svim slučajevima gdje postoji rizik od stvaranja krvnog ugruška, kod kardioloških bolesti i vaskularnih bolesti ekstremiteta.

U kardiologiji propisane su za:

  • kongestivno zatajenje srca;
  • prisutnost mehaničkih srčanih zalisaka;
  • kronična aneurizma;
  • arterijska tromboembolija;
  • parijetalna tromboza srčanih šupljina;
  • veliki fokalni infarkt miokarda.

U drugim slučajevima, antikoagulansi su namijenjeni prevenciji tromboze:

  • tromboflebitis donjih ekstremiteta;
  • proširene vene;
  • postporođajna tromboembolija;
  • dugotrajan boravak u krevetu nakon operacije;
  • gubitak krvi (preko 500 ml);
  • kaheksije,
  • sprečavanje reokluzije nakon angioplastike.

Ako vam je propisan lijek Vazobral, potrebne su upute za uporabu. Sve što je potrebno znati o lijeku - kontraindikacije, recenzije, analozi.

Kontraindikacije za uporabu lijekova grupe

On mora proći kompletnu krvnu sliku, analizu urina, Nechiporenkovu analizu urina, analizu fekalne okultne krvi, biokemijsku analizu krvi, te provesti koagulogram i ultrazvuk bubrega.

Antikoagulanti su kontraindicirani kod sljedećih bolesti:

  • intracerebralna aneurizma;
  • peptički ulkus bolesti probavnog trakta;
  • hipovitaminoza vitamina K;
  • portalna hipertenzija;
  • trombocitopenije;
  • leukemija;
  • maligni tumori;
  • zatajenje bubrega ili jetre;
  • visok krvni tlak (iznad 180/100);
  • alkoholizam;
  • Crohnove bolesti.

Antikoagulanti s izravnim djelovanjem

Glavni predstavnik izravnih antikoagulanata je heparin. Heparin ima lance sulfatnih glikozaminoglikana različitih veličina.

Bioraspoloživost heparina je dovoljno niska za odgovarajuće doziranje lijeka. To prvenstveno ovisi o činjenici da heparin stupa u interakciju s mnogim drugim tvarima u tijelu (makrofagi, proteini plazme, endotel).

Stoga liječenje heparinom ne isključuje mogućnost stvaranja krvnog ugruška. Također treba imati na umu da krvni ugrušak na aterosklerotskom plaku nije osjetljiv na heparin.

Tu su i heparini niske molekularne težine: enoksaparin natrij, deltaparin natrij, nadroparin kalcij.

Međutim, zbog visokog stupnja biodostupnosti (99%) imaju visok antitrombozni učinak, a takve tvari imaju manju vjerojatnost pojave hemoroidnih komplikacija. To je zbog činjenice da molekule heparina niske molekularne težine ne djeluju s von Willebrandovim faktorom.

Znanstvenici su pokušali stvoriti sintetski hirudin - tvar koja je u slini pijavice i ima izravan antikoagulantni učinak, koji traje oko dva sata.

No pokušaji su bili neuspješni. Međutim, nastao je lepirudin, rekombinantni derivat hirudina.

Danaparoid je mješavina glikozaminoglikana, koji također ima antikoagulantni učinak. Tvar se sintetizira iz crijevne sluznice svinje.

Pripravci koji predstavljaju oralne antikoagulante i masti izravnog djelovanja:

Indirektni antikoagulanti

Indirektni antikoagulansi podijeljeni su u tri glavne vrste:

Indirektni antikoagulansi ovog tipa koriste se za smanjivanje zgrušavanja krvi duže vrijeme.

Jedna od podskupina ovih lijekova djeluje zbog smanjenja K-ovisnih čimbenika u jetri (antagonisti vitamina K). To uključuje čimbenike kao što su: protrombin II, VII, X i IX. Snižavanje razine tih faktora dovodi do smanjenja razine trombina.

Druga podskupina indirektnih antikoagulanata ima svojstvo da smanji stvaranje proteina antikoagulantnog sustava (proteini S i C). Osobitost ove metode je da se učinak na protein događa brže nego na faktore ovisne o K.

I stoga, ovi lijekovi se koriste ako je potrebno, hitan antikoagulantni učinak.

Glavni predstavnici indirektnih antikoagulanata:

  • Sinkumar;
  • neodikumarin;
  • fenindion;
  • varfarin;
  • Fepromaron;
  • pelentan;
  • Atsenkumarol;
  • Trombostop;
  • Etil biscumate.

sredstva protiv trombocita

To su tvari koje mogu smanjiti agregaciju trombocita uključenih u stvaranje tromba. Često se koristi zajedno s drugim lijekovima, pojačavajući i dopunjujući njihov učinak. Istaknuti predstavnik antitrombocitnog sredstva je acetilsalicilna kiselina (aspirin).

Ova skupina također uključuje artritisne i vazodilatacijske lijekove, spazmolitike i reopiglucin krvnog nadomjestka.

Osnovni lijekovi:

  1. Aspirin. Dovodi do poremećaja metabolizma arahidonske kiseline.
  2. Tiklopidin. Lijek je sposoban cijepati FIF2 (fosfatidilinozitol-4, 5-difosfat) i mijenjati agregaciju trombocita.
  3. Klopidogrel (tienopiridin). Struktura je slična tiklopidinu, ali je sam lijek manje toksičan.
  4. Tirofiban. Inhibitor glikoproteina IIb / IIIa niske molekulske mase. Ima kratko trajanje.
  5. Dipiridamola. Vazodilatator.
  6. Abciximab. Sastoji se od Fab fragmenata monoklonskih antitijela za glikoprotein IIb / IIIa. Ima svojstvo da se veže s avβ3-integrinom.
  7. Eptifibatit. Ciklički peptid ometa agregaciju trombocita.

Značajke aplikacije

U medicinskoj praksi, antiplateletna sredstva se koriste paralelno s drugim antikoagulansima, na primjer, s heparinom.

Da bi se postigao željeni učinak, doza lijeka i sam lijek odabrani su tako da se izjednači ili, naprotiv, poboljša učinak drugog antikoagulacijskog lijeka.

Početak djelovanja antitrombocitnih sredstava pojavljuje se kasnije nego kod jednostavnih antikoagulanata, posebno izravnog djelovanja. Nakon ukidanja takvih lijekova, oni se neko vrijeme ne uklanjaju iz tijela i nastavljaju njihovo djelovanje.

nalazi

Od sredine dvadesetog stoljeća u praktičnoj medicini korištene su nove tvari koje mogu smanjiti sposobnost krvi da formira krvni ugrušak.

Sve je počelo kada su u jednom naselju krave počele umirati od nepoznate bolesti u kojoj je bilo koje ranjavanje stoke dovelo do njegove smrti, zbog neprekidnog krvarenja.

Znanstvenici su kasnije otkrili da su konzumirali tvar - dikumarol. Od tada je počelo razdoblje antikoagulansa. Tijekom kojih su milijuni ljudi bili spašeni.

Trenutno, razvoj svestranije alate koji imaju minimalan broj nuspojava i imaju maksimalne performanse.

Vengerovsky / 50 Antikoagulansi

Antikoagulansi sprječavaju stvaranje fibrinskih ugrušaka. Razvrstavaju se u antikoagulante izravnog i neizravnog djelovanja.

Izravno djelujući antikoagulansi inaktiviraju faktore koagulacije koji cirkuliraju u krvi, učinkoviti su u in vitro studiji i koriste se za očuvanje krvi, liječenje i prevenciju tromboembolijskih bolesti i komplikacija.

Antikoagulanti indirektnog djelovanja (oralni) su antagonisti vitamina Ki krše aktivaciju čimbenika zgrušavanja koji ovise o tom vitaminu u jetri, djelotvorni su samo in vivo, a koriste se u terapeutske i profilaktičke svrhe.

ANTIKOAGULANI NEPOSREDNIH AKCIJA (THROMBIN INHIBITORS)

Izravno djelujući antikoagulanti smanjuju enzimatsku aktivnost trombina (koagulacijski faktor IIa) u krvi. Postoje dvije skupine antikoagulanata, ovisno o mehanizmu inhibicije trombina. Prva skupina je selektivni, specifični inhibitori, neovisni o antitrombinu III (oligopeptidi, hirudin, argatroban). Oni neutraliziraju trombin blokirajući njegov aktivni centar. Druga skupina je heparin-aktivator antitrombina 111.

HIRUDIN polipeptid (65-66 aminokiselina) pijavica sline (Hirudo medici-nalis) s molekularnom masom od oko 7kDa. Trenutno se hirudin proizvodi genetskim inženjeringom. Hirudin selektivno i reverzibilno inhibira trombin, formirajući stabilan kompleks sa svojim aktivnim centrom, ne utječe na druge faktore zgrušavanja krvi. Hirudin eliminira sve učinke trombina - pretvorbu fibrinogena u fibrin, aktivaciju faktora V (proaccelerin, plazma As-globulin), VIII (antihemofilni globulin), XIII (enzim koji uzrokuje isprepletanje fibrinskih filamenata), agregaciju trombocita.

Rekombinantni lijek hirudin - LEPIRUDIN (REFLUDAN) dobiven je iz kulture stanica kvasca. Kada se ubrizga u venu, lepirudin produljuje aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT) za 1,5 do 3 puta. Ispuštaju bubrezi (45% u obliku metabolita). Poluvrijeme eliminacije u prvoj fazi je 10 minuta, u drugoj fazi 1,3 sata. Koristi se kao dodatni lijek za trombolitičku terapiju akutnog infarkta miokarda, za liječenje nestabilne angine i prevenciju tromboembolijskih komplikacija u ortopedskih bolesnika.

Godine 1916 Američki student medicine J. McLan proučavao je prokoagulant topljiv u zraku, izoliran iz jetre. U ovom eksperimentu otkriven je prethodno nepoznati fosfolipidni antikoagulant. Godine 1922 Howell je primio heparin, u vodi topljivi guanilat, sulfatirani glikozaminoglikan. J. McLen je u to vrijeme bio zaposlenik laboratorija na čelu s Howellom.

HEPARIN (lat.hepar jetre) sastoji se od ostataka N-acetil-D-glukozamina i D-glukuronske kiseline (ili njenog izomera L-iduronske kiseline), koja se taloži u sekretornim granulama masnih stanica. U jednoj se zrnu dodaje 10-15 lanaca proteinskoj jezgri, uključujući 200-300 podjedinica monosaharida (molekularna težina peptidoglikana je 750-1000 kDa). U granulama se monosaharidi podvrgavaju sulfaciji. Prije izlučivanja, heparin se cijepa na fragmente s molekularnom masom od 5–30 kDa (prosječno 12-15 kDa) pomoću enzima endo-D-D-glukuronidaze. U krvi se ne određuje, jer se brzo uništava. Samo kod sistemske mastocitoze, kada se pojavi masivna degranulacija mastocita, pojavljuje se polisaharid u krvi i značajno smanjuje njegova zgrušavanja.

Na staničnoj površini i izvanstaničnom matriksu su glikozaminoglikani bliski heparinu (heparinoidi), β-heparan sulfat i dermatan sulfat. Imaju svojstva slabih antikoagulansa. Kada se stanice malignih tumora razgrade, heparan i dermatans se ispuštaju u krvotok i uzrokuju krvarenje.

Aktivni centar heparina je predstavljen pentasaharidom slijedećeg sastava:

N-acetilglukozamin b-O-sulfat - D-glukuronska kiselina -N-sulfatirani glukozamin-3,6-0-disulfat - L-iduronska kiselina-2'O-sulfat - N-sulfatirani glukozamin-6-O-sulfat.

Takav pentasaharid se nalazi u oko 30% molekula heparina, u manjem broju heparanskih molekula, odsutnih u dermatanu.

Heparin ima jak negativni naboj, koji mu daje eter sulfatne skupine. Veže se na heparitinske receptore vaskularnog endotela i adsorbira se na trombocite i druge krvne stanice, što je praćeno kršenjem adhezije i agregacije zbog odbijanja negativnih naboja. Koncentracija heparina u endotelu je 1000 puta veća nego u krvi.

Godine 1939 K.Brinkhousy i njegovo osoblje otkrili su da je antikoagulantni učinak heparina posredovan polipeptidom endogene krvne plazme. Nakon 30 godina, taj faktor antikoagulantnog sustava identificiran je kao antitrombin III. Sintetizira se u jetri i predstavlja glikozilirani jednolančani polipeptid molekulske mase 58-65 kDa, homologan inhibitoru proteaze - (X | -antitripsin.

Samo 30% molekula heparina s aktivnim centrom pentasaharida ima afinitet za antitrombin III i biološki učinak.

Heparin služi kao matrica za vezanje antitrombina 111 na faktore zgrušavanja i mijenja stereokonformaciju njegovog aktivnog centra. U kombinaciji s heparinom, antitrombin III inaktivira faktore koagulacije skupine serin proteaze -Ha (trombin), IXa (autopothrombin II), Xa (autoprotrombin III, Stuart-Prauer faktor).Xla (prekursor plazma tromboplastina). HPA (Hagemanov faktor), kao i kalikrein i plazmin. Heparin ubrzava proteolizu trombina 1000-2000 puta.

Da bi se inaktivirao trombin, heparin mora imati molekularnu težinu od 12-15 kDa. za uništenje faktora Xa dovoljne molekulske mase 7kDa. Razaranje trombina popraćeno je antitrombotskim i antikoagulantnim učincima, a razgradnja faktora Xa je samo antitrombotski učinak.

U odsutnosti antitrombina III, javlja se otpornost na heparin. Postoje urođene i stečene (s dugotrajnom terapijom heparinom, hepatitisom, cirozom jetre, nefrotskim sindromom, trudnoćom) nedostatkom antitrombina III.

Heparin u visokoj koncentraciji aktivira drugi inhibitor trombina, ko-faktor heparina II.

Heparin ima anti-aterosklerotska svojstva:

• Aktivira lipoprotein lipazu (ovaj enzim katalizira hidrolizu triglicerida u sastavu hilomikrona i lipoproteina vrlo niske gustoće);

• Inhibira proliferaciju i migraciju endotelnih i glatkih mišićnih stanica vaskularnog zida.

Ostali farmakološki učinci heparina su klinički važni:

• Imunosupresivno djelovanje (narušava suradnju T-i fi-limfocita, inhibira sustav komplementa);

• Vezivanje histamina i aktivacija histaminaze;

• Inhibicija hijaluronidaze uz smanjenje propusnosti krvnih žila;

• Inhibicija sinteze viška aldosterona;

• Povećana paratiroidna funkcija (obavlja funkciju tkivnog kofaktora ovog hormona);

• Anestetičko, protuupalno, koronarno ekspanzivno, hipotenzivno, diuretično, kalij-štedljivo, hipoglikemijsko djelovanje.

Osamdesetih je godina utvrđeno da se heparin i heparinoidi dobro absorbiraju u gastrointestinalnom traktu pasivnom difuzijom, ali u sluznici se podvrgavaju djelomičnoj desulfaciji, što smanjuje antikoagulantni učinak. U krvi se heparin veže za proteine ​​koji neutraliziraju heparin (glikoproteini, faktor trombocita 4), kao i receptore na endotelu i makrofagima. U tim stanicama se depolimerizira i gubi eterske sulfatne skupine, zatim nastavlja depolimerizirati u jetri heparinazom. Nativni i depolimerizirani heparini se uklanjaju iz organa pomoću ionske izmjene i afinitetne kromatografije, membranske filtracije i djelomične depolimerizacije UFH.

LMWH ima molekulsku masu od oko 7 kDa, stoga je u stanju inaktivirati samo faktor Xa, ali ne i trombin. Omjer aktivnosti LMWH prema faktoru Xa i trombinu je 4: 1 ili 2: 1. u UFH-1: 1. Kao što je poznato, trombogeni učinak faktora Xa je 10-100 puta veći od trombina. Faktor Xa, zajedno s faktorom V, kalcijevim ionima i fosfolipidima, čini ključni enzim za konverziju protrombina u trombin-protrombokinazu; 1ED faktor Xa je uključen u formiranje 50ED trombina.

LMWH ne smanjuje agregaciju trombocita, povećava elastičnost crvenih krvnih stanica, inhibira migraciju leukocita u centar upale, stimulira sekreciju tkivnog aktivatora plazminogena pomoću endotela, što osigurava lokalnu lizu krvnog ugruška.

Značajke farmakokinetike NMG:

• Bioraspoloživost kada se ubrizgava pod kožu doseže 90% (za lijekove za UFH - 15-20%);

• Malo se veže za heparinske neutralizirajuće proteine ​​krvi, endotel i makrofage;

• Razdoblje poluizlučivanja je 1.5-4.5 sati, trajanje djelovanja je 8-12 sati (primjenjuje se 1-2 puta dnevno).

LMWH lijekovi imaju molekularnu težinu od 3,4-6,5 kDa i značajno se razlikuju u svom antikoagulacijskom učinku (Tablica 50.1).

Usporedna svojstva lijekova heparina male molekularne težine